体外诊断（In Vitro Diagnosis，下称IVD），是指在人体之外，通过对人体样本（血液、体液、组织等）进行检测而获取临床诊断信息，进而判断疾病或机体功能的产品和服务。IVD已经成为人类疾病预防、诊断、治疗日益重要的组成部分，是现代疾病与健康管理不可或缺的工具，也被誉为医生的“眼睛”。国家知识产权局专利分析普及推广项目体外诊断专利分析课题组以专利为视角，对IVD产业专利状况进行分析，以期为行业提供参考。
体外诊断专利分析课题组从全球专利申请整体态势出发，基于生化诊断、免疫诊断、分子诊断、即时检验（Point-of-care testing，下称POCT）技术等细分技术领域的技术发展情况，结合罗氏、雅培、丹纳赫、西门子医疗等典型企业的产品与专利发展情况等方面进行研究。
全球专利申请态势 截至2019年10月15日，全球范围内提交的涉及体外诊断技术的专利申请共计98万件，其中在华专利申请共计13.4万件，占比13.67%。近10年，我国体外诊断技术的专利数量增长明显高于全球，成为全球重要的体外诊断新兴市场（如图1、图2所示）。
全球的目光多集中于生化、免疫与分子诊断领域的体外诊断技术研发，涉及生化、免疫、分子诊断技术的专利申请分别占体外诊断技术领域申请总量的12%、34%、29%。
从体外诊断技术的专利申请国别/地区分布来看，美国（16.0114万项）、中国（13.0585万项）、日本（9.1582万项）、欧洲（7.3001万项）是最为热门的布局地。
经过多年的并购整合，全球体外诊断领域市场呈现出被罗氏、雅培、丹纳赫、西门子医疗四大巨头垄断的格局，相应地，这些企业的专利申请量也位居前列。
关键领域技术发展
1.生化诊断领域
全球生化诊断相关专利的公开总量呈现平稳增长态势。从样本模块、试剂模块、反应模块、清洗模块及系统控制模块5个细分领域的国内外主要申请人对比分析发现，每个细分领域的国外主要申请人都是以罗氏、强生为首的公司为主，而国内主要申请人则以高校、科研机构为主。
从技术构成来看，在聚集诱导发光技术方面，专利申请展现出高荧光量子产率、高吸收系数、良好的水溶性、高稳定性等技术发展需求，尺寸形貌精准可控的、荧光强度可精准量化的荧光探针仍有较大的开发空间和专利布局空间；在生化分析仪共性模块方面，主要被跨国公司主导，高精度、高稳定性以及封闭化是专利发展的方向，旋转式机械结构优化、调度和控制方案定制、多功能、全自动模块仍有较大的开发和专利布局空间。
2.免疫诊断领域
免疫诊断是细分规模最大的体外诊断子行业并仍处于快速发展之中。对免疫化学试验物质制备、抗原或抗体的扩散与迁移、免疫化学用品的固定载体等细分领域的专利申请进行分析可以发现，这些细分领域主要被国外生物医药巨头所主导，其中，罗氏与雅培处于绝对的优势地位。
从技术构成来看，跨国企业已在化学发光免疫分析技术领域形成了较为完整的专利布局，在细分领域的研发方向上需集成材料（新纳米材料）、液面检测/液路系统等多学科力量整体突破；而对于酶联免疫分析技术来说，虽因其具有检测速度快、费用低廉等优势，目前仍处于广泛应用的状态，但罗氏等全球领先企业近年来的专利申请多为化学发光技术，其专利布局重点已呈现出向化学发光免疫分析转型的态势。在单分子ELISA、结合贵金属纳米粒子的检测、用于细胞因子的检测等领域仍有较大的发展空间。酶联免疫吸附测定（ELISA）技术的部分代表性专利有US9689879（修饰的Fyn激酶SH3结构域的特异性和高亲和力结合蛋白）、WO2014036495（叶酸受体的诊断）、WO2014100439（B7-H4特异性抗体）、WO2014055784（重链和轻链多肽的定量方法）、US12882601（抗体纯化）、US10289044（通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定样品中生物活性物质浓度）、US5106726（丙型肝炎病毒检测）、US10687035（细胞相关CA125/O772P的抗体）。
3.分子诊断领域
分子诊断在全球范围内都处于发展初期，专利申请涉及的细分领域较多。其中，实时聚合酶链式反应技术领域在遗传病、传染病、复杂疾病的诊断中有较多的布局拓展空间，其荧光材料、结构设计和数字技术的集成是我国当前的短板；基因测序技术领域正在经历从第二代测序技术向第三代测序技术的迭代，在第三代测试仪的专利布局竞争中，我国仍存在较大短板，需集成多方力量联合攻关；基因多态性检测与伴随诊断领域，在具体的突变位点和应用方面，有较大的布局空间；循环肿瘤细胞检测技术领域中，循环肿瘤细胞的富集和分离仍有许多关键瓶颈待解决，分离原理等方面的关键技术有待开发。
4.POCT领域
POCT发展始于20世纪中期，相关研究呈现出整体高速发展态势。从专利申请量分布来看，该领域相关核心技术包括基于纸或膜的诊断平台、多重诊断平台、检测物的拓展、微流控的广泛运用。
雅培公司的部分代表性POC检测专利有CA2784351（用于POCT的铰接芯外壳）、CN108709834（生物液体样本成像方法）、US10247741（微环境传感器）、US15052317（液体样品中的混凝测量传感器）、CN104081207（分析物检验筒）、EP2939023（竞争性免疫测定）、JP5855640（生物流体分析与运动）、EP2932260（使用加速度和方位/倾斜度数据的系统）、US10203275（从显微镜图像进行自动化全血样分析）。
典型企业专利分析
罗氏是全球制药和诊断领域的领导者，集团的核心业务包括制药和诊断两个部分，其中诊断业务占比23%，罗氏是全球体外诊断领域专利申请量最大的专利权人。
雅培是一家全球性、多元化医疗保健公司，其制药业务占28%、医疗设备业务占38%、体外诊断业务占34%。
丹纳赫是全球领先的科学与技术创新产品与服务的设计商及制造商。
西门子医疗拥有最齐全的体外诊断产品线，包括免疫、生化、分子、血球、POCT等，是体外诊断领域布局最齐全的企业。
表1、表2、表3、表4分别为罗氏、雅培、丹纳赫、西门子医疗在体外诊断技术细分领域的开发热点分布。
技术展望与建议
基于以上分析，为促进体外诊断技术进一步发展，笔者认为，还应从提升行业分工与产业合作、加快多学科交叉融合研发、聚焦个性化医疗等方面下功夫。
由于体外诊断技术和产品的多样性、市场的广泛性，国内的企业不仅要加强自主开发研究，还要尝试联合研发、合作生产、共同市场推广、产业整合等。
我国众多科研院所、高校、医院开展的体外诊断的器械领域技术攻关，已奠定了良好的研发基础，但是临床对接不够，缺少临床需求导向和大样本、多中心的临床应用评价研究，建议加快体外诊断器械的多学科交叉融合开发与临床应用。
随着个性化医疗时代的来临，医学的各个领域都发生了巨大变化，临床药物的研发和应用也开始从通用性医疗逐步向个性化医疗转变。为了将药物更好地应用于目标患者，避免不必要的医疗资源浪费，“伴随诊断”等迎合市场需求的技术领域不断崛起，这些领域专利壁垒较少，将为我国企业提供机会。
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